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【探索藥物發(fā)現(xiàn)】新專欄上線，帶你一覽近期新藥分子及其合成路徑
Hello！默克化學(xué)與分析公眾號出新專欄啦！
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藥物合成路徑的分析，為大家提供科研新思路
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其他相關(guān)領(lǐng)域的實驗方法和科研進展，透析藥物發(fā)現(xiàn)最新動態(tài)
本期，我們將重點關(guān)注新藥
Ibrexafungerp的合成路徑
Ibrexafungerp：一種新型抗真菌藥?
Ibrexafungerp 是一類結(jié)構(gòu)獨特的新型葡聚糖合酶抑制劑三萜類化合物的第一個代表。它具有廣譜活性，涵蓋念珠菌、曲霉、肺孢子菌、二態(tài)真菌和毛霉目，包括多重耐藥 (MDR) 物種和泛耐藥物種，如耳念珠菌。Ibrexafungerp將葡聚糖合酶抑制劑的成熟活性與口服和靜脈注射制劑的靈活性相結(jié)合，可在不同環(huán)境（住院和門診）中廣泛使用。
2021 年 2 月，翰森制藥與 SCYNEXIS 公司建立合作關(guān)系，在大中華區(qū)開發(fā)Ibrexafungerp（艾瑞芬凈）并將其商業(yè)化。Ibrexafungerp 于 2021 年 6 月在美國獲批用于醫(yī)療用途。它是第一個獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療酵母菌感染的非唑類口服抗真菌藥物。2023年，GSK 和 SCYNEXIS 宣布達成獨家協(xié)議，以商業(yè)化和進一步開發(fā) Brexafemme (ibrexafungerp)。
Ibrexafungerp（1） 是一種半合成天然產(chǎn)物英夫馬芬凈的衍生物。英夫馬芬凈是一種三萜糖苷，是從 fungus Hormonema carpetanum 提取物中分離得到的。英夫馬芬凈 是一種抗真菌化合物，可作為 (1,3)-beta-D-葡聚糖合酶抑制劑作用在真菌細胞壁上。通過在核心菲吡喃上結(jié)合了吡啶三唑部分環(huán)結(jié)構(gòu)以及連接的 2-氨基-2,3,3- 三甲基丁基醚，該藥物對念珠菌具有有效的廣譜活性，并且具有口服生物利用度。
合成路線
如圖所示，ibrexafungerp 的合成從天然產(chǎn)物英夫馬芬凈 (1.1)開始。英夫馬芬凈通過使用三乙基硅烷和三氟乙酸還原得到吡喃（1.2）。用甲醇中的硫酸處理使葡萄糖分子裂解，生成 （1.3），兩步的產(chǎn)率為 87%。羧酸 （1.3） 經(jīng)溴化芐處理后轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的芐酯，得到化合物 （1.4），收率為 89%。在 t-戊酸鉀和陽離子絡(luò)合劑 18-冠醚-6 的存在下，（1.4） 與（R）-N-磺酰基氮丙啶（1.5）（如圖所示）反應(yīng)，得到醚 （1.6），產(chǎn)率為 78%。在液氨中用鈉進行金屬還原，同時去除 N-磺酰基芐基，生成化合物 （1.7），然后在 1,2-二氯乙烷（DCE）中用無水肼和 BF3-OEt2 將其轉(zhuǎn)化為肼中間體 （1.8）。將 （1.8） 與酰基脒衍生物 （1.9） 在乙酸中加熱環(huán)縮合，得到 ibrexafungerp (1)，收率為 66%。
(R)-N-磺酰基氮丙啶（1.5）的制備方法見下圖。3,3-二甲基丁-2-酮（1.10）與(R)-p-（1.11）縮合后得到化合物 （1.12），收率為 84%，該化合物經(jīng)三甲亞磺酰氯和正丁基鋰處理后發(fā)生環(huán)化，得到手性甲苯亞磺酰基氮丙啶 （1.13），收率為 64%。用偏氯過氧苯甲酸氧化 （1.13） 后，得到了受甲苯磺酰基保護的 (R)-α-二取代氮丙啶 （1.5）。
Reference:
https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-and-scynexis-announce-an-exclusive-agreement-to-commercialise-and-further-develop-brexafemme-ibrexafungerp/
https://www.scynexis.com/our-science/ibrexafungerp/
J. Med. Chem. 2023, 66, 15, 10150–10201
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默克創(chuàng)新產(chǎn)品
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部分現(xiàn)貨清單
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貨號
產(chǎn)品名稱
569755-100MG
Hoveyda-Grubbs 催化劑? 2nd代
569747-100MG
GRUBBS CATALYST# M2A (C848) UMICORE
479519-5G
鉑(0)-1,3-二乙烯-1,1,3,3-四甲基二硅氧烷絡(luò)合物 溶液
804215-50MG
Ir{dFCF3ppy}2（bpy）PF6
900340-1G
RAC-BINAP PD G4
739103-250MG
Ru-MACHO?
747793-100MG
(IrdF(CF3)ppy2(dtbpy))PF6
732117-250MG
Pd-PEPPSI?-IPent催化劑
796530-250MG
TRIXIEPHOS PD G3
682373-100MG
Grubbs 催化劑? C571
695882-1G
PhDave-Phos
900539-100MG
銥 ?p -F (t-Bu)-ppy ?3
569747-2G
GRUBBS CATALYST# M2A (C848) UMICORE
702005-250MG
1,1′-雙(二異丙基膦基)二茂鐵二氯化鈀
729345-100MG
HOVEYDA-GRUBBS CATALYST# M72 SIPR (C711&
762261-100MG
二氯1,3-雙（2,4,6-三甲基苯基）-2-咪唑烷亞基 5-（二甲基氨基）磺酰基 -2-（1-甲基乙氧基-O）苯基亞甲基 C釕（II）
763403-1G
RuPhos Pd G3
763896-1G
DL-ALPHA-TOCOPHEROL METHOXYPOLYETHYLENE&
804290-1G
RuPhos Pd G4
741825-1G
XPhos Pd G2
747769-100MG
Ir(dtbbpy)(ppy)2PF6
753009-1G
SPho Pd G2
753246-1G
RuPhos Pd G2
761311-1G
cataCXium? A Pd G2
761605-10G
BrettPhos Pd G3
763381-5G
XPhos Pd G3
776246-1G
-
804967-250MG
rac-BINAP-Pd-G3
804975-1G
DTBPF-PD-G3
732117-1G
Pd-PEPPSI?-IPent催化劑
763012-500MG
CPHOS PD G2, 95%
763039-1G
XantPhos Pd G3
768103-2G
DICHLOROBIS(DI-TERT-BUTYLPHENYLPHOSPHINE
771082-100MG
Grubbs 催化劑? Z 選擇性
804282-1G
SPHOS PD G4
804290-250MG
RuPhos Pd G4
804355-1G
BrettPhos Pd G4
900432-250MG
十鎢酸四- n -丁基銨
901111-100MG
3,7-二（4-聯(lián)苯基）
1-萘-10-吩惡嗪
924253-1G
DEOXAZOLE-QUAT, >=95%
763381-1G
XPhos Pd G3
708674-500MG
RuCl(S,S)-TsDPEN(均三甲苯)
709298-1G
1,3-雙(2,6-二-異丙基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基氯3-苯基烯丙基鈀(II)
716634-250MG
(1R,2R)-N,N′-雙2-(二苯基膦基)芐基環(huán)己烷-1,2-二胺
718750-100MG
BrettPhos Pd G1有機鈀化合物
721689-1G
(η5-2,4-環(huán)戊二烯-1-基)(1,2,3-η
)-1-苯基-2-丙烯基-鈀
729345-2G
HOVEYDA-GRUBBS CATALYST
# M72 SIPR (C711&
732117-5G
Pd-PEPPSI?-IPent催化劑
762830-1G
JackiePhos Pd G3
762830-500MG
JackiePhos Pd G3
763039-5G
XantPhos Pd G3
763047-2G
XantPhos-Pd-G2
763284-50MG
9-AZABICYCLO[3.3.1]NONANE-N-OXYL
763403-5G
RuPhos Pd G3
763403-250MG
RuPhos Pd G3
00676-10G
三辛基氧化膦
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