研究發(fā)現(xiàn)全新組蛋白修飾類型——賴氨酸乙酰乙酰化
細(xì)胞代謝為生命過程提供能量。同時(shí)，代謝物可共價(jià)修飾蛋白質(zhì)來發(fā)揮信號(hào)傳導(dǎo)功能。雖然許多代謝物在代謝通路中的作用廣為人知，但它們介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)調(diào)控的功能有待探索。酮體（包括丙酮、乙酰乙酸和β-羥基丁酸）為脂質(zhì)代謝產(chǎn)物。在葡萄糖缺乏的狀態(tài)下，肝臟產(chǎn)生的酮體可用作多種組織的替代能源，且與多種病理生理狀態(tài)密切相關(guān)。美國芝加哥大學(xué)教授趙英明團(tuán)隊(duì)和中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員黃河課題組前期合作揭示了β-羥基丁酸驅(qū)動(dòng)的賴氨酸β-羥基丁酰化修飾（Kbhb）可能介導(dǎo)多個(gè)重要細(xì)胞進(jìn)程，并鑒定了Kbhb的調(diào)控酶及底物譜。然而，作為類似的酮體代謝產(chǎn)物乙酰乙酸，其非代謝功能及相關(guān)的分子機(jī)制尚未明確。
基于上述科學(xué)問題，黃河課題組、趙英明團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合韓國成均館大學(xué)教授Sangkyu Lee團(tuán)隊(duì)，鑒定了一種由乙酰乙酸驅(qū)動(dòng)形成的全新組蛋白修飾——賴氨酸乙酰乙酰化（Kacac），并揭示了該新型修飾的關(guān)鍵調(diào)控因子HBO1。6月29日，相關(guān)研究成果以Identification of Histone Lysine Acetoacetylation as aDynamic Post-Translational Modification Regulated byHBO1為題，在線發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》（Advanced Science）上。
該團(tuán)隊(duì)假設(shè)并驗(yàn)證了短鏈脂肪酸乙酰乙酸可作為賴氨酸乙酰乙酰化修飾（Kacac）的前體。運(yùn)用生物大分子高分辨質(zhì)譜、穩(wěn)定同位素標(biāo)記及免疫學(xué)等手段，科研人員鑒定并驗(yàn)證了組蛋白Kacac修飾在人、小鼠、斑馬魚的細(xì)胞中廣泛存在。
進(jìn)一步的細(xì)胞和體外水平實(shí)驗(yàn)證實(shí)了HBO1可以催化Kacac，表明HBO1是Kacac的“Writer”。研究人員通過對(duì)HDAC1-11進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)了HDAC3具有去除Kacac的催化活性，表明HDAC3是賴氨酸Kacac的“Eraser”。
進(jìn)而，研究發(fā)現(xiàn)通過乙酰乙酸乙酯（EAA）和酮體生成抑制劑處理細(xì)胞可以動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)Kacac修飾水平。通過深入的Kacac組學(xué)分析，該研究在哺乳動(dòng)物組蛋白上鑒定到33個(gè)獨(dú)特的Kacac位點(diǎn)，描繪了組蛋白Kacac在物種和器官之間的底物譜。對(duì)Kacac修飾底物的進(jìn)一步分析揭示了酮體的非代謝功能。
該研究首次揭示了全新的蛋白修飾類型Kacac，探索了調(diào)控Kacac的關(guān)鍵酶，拓展了Kacac調(diào)控的蛋白質(zhì)底物譜，闡釋了Kacac參與細(xì)胞代謝調(diào)控進(jìn)程的新機(jī)制和新途徑，為進(jìn)一步剖析Kacac修飾在各種生理、病理?xiàng)l件下的作用提供了理論依據(jù)。
研究工作得到韓國國家研究基金會(huì)、美國國立衛(wèi)生研究院、國家自然科學(xué)基金委員會(huì)和上海市的支持。韓國慶北大學(xué)的科研人員參與研究。
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