CD：促癌蛋白MYC現(xiàn)致命漏洞！
在腫瘤研究領(lǐng)域，MYC是大名鼎鼎的致癌因子，其上調(diào)是癌癥的一個標(biāo)志性特征。20%-40%的人類惡性腫瘤存在MYC擴增和/或過度激活，并且與預(yù)后不良有關(guān)。作為一種轉(zhuǎn)錄因子，MYC通過促進腫瘤相關(guān)基因的表達和增強整個腫瘤細胞轉(zhuǎn)錄組的RNA合成，為腫瘤細胞的快速增殖提供必需的代謝支持，從而推動癌癥的生長和生存。
然而，美國貝勒醫(yī)學(xué)院的Thomas F. Westbrook、Jitendra K. Meena及其同事們發(fā)現(xiàn)，MYC在驅(qū)動癌癥進展的時候竟然存在著一個巨大的“安全隱患”！
他們首次發(fā)現(xiàn)，MYC不僅能加快RNA的合成，同時也加速了RNA的分解，結(jié)果導(dǎo)致具有細胞毒性的RNA分解產(chǎn)物和活性氧（ROS）在腫瘤細胞里大量積累，引發(fā)細胞死亡。
為了能夠在MYC介導(dǎo)的RNA分解代謝應(yīng)激（RCS）下生存，腫瘤細胞極其依賴于嘌呤核苷酸的補救途徑來對抗這些有害物質(zhì)的影響。因此，通過藥物抑制這一代償途徑，可以加劇腫瘤細胞因MYC驅(qū)動的RNA分解而經(jīng)歷的代謝壓力，最終導(dǎo)致腫瘤細胞的死亡。
論文于近日發(fā)表在Cancer Discovery期刊。
對于腫瘤細胞而言，MYC無疑是劑“猛藥”。雖然MYC的過度激活能夠為腫瘤細胞帶來大量RNA用于生存，可相應(yīng)地，過量的RNA也是腫瘤細胞“甜蜜的負擔(dān)”，其積累可能干擾腫瘤細胞其他正常功能，引發(fā)代謝穩(wěn)態(tài)失衡。
關(guān)于腫瘤細胞怎樣做到有如此之大的“胃口”來消化和處理這些過量RNA，分解產(chǎn)物又去向何方，我們知之甚少。
在這項研究中，Thomas F. Westbrook、Jitendra K. Meena等人對61例原發(fā)性乳腺癌患者的組織樣本進行了代謝組學(xué)分析。結(jié)果顯示，MYC高表達的乳腺癌中，與RNA分解相關(guān)的代謝產(chǎn)物水平顯著升高，說明MYC驅(qū)動的腫瘤細胞確實在積極分解RNA。
經(jīng)過假設(shè)和驗證，研究者們發(fā)現(xiàn)正是MYC的異常激活完成了這一切，即同時促進腫瘤細胞的RNA合成和分解，導(dǎo)致大量核糖核苷酸代謝中間體和終產(chǎn)物的積累。
顛覆性的發(fā)現(xiàn)不止于此，研究結(jié)果表明，加速RNA分解產(chǎn)生大量代謝物，竟然是MYC謀殺細胞的手段。
具體來看，MYC過度活化不僅促使RNA合成，為了達到RNA穩(wěn)態(tài)，還會增加RNA的分解和核糖核苷酸代謝，導(dǎo)致包括黃嘌呤核苷和尿酸在內(nèi)的有害代謝產(chǎn)物積累，并產(chǎn)生大量能夠誘導(dǎo)細胞氧化應(yīng)激損傷的活性氧（ROS），進而引發(fā)細胞死亡。研究者們將這個機制命名為RNA分解代謝應(yīng)激 （RNA catabolic stress，RCS）。
RNA外切體（分解RNA的復(fù)合體）在其中扮演關(guān)鍵角色。使用基因手段敲低RNA外切體的催化亞基DIS3L或者相關(guān)代謝酶的表達，可以顯著減少ROS的生成和細胞死亡。而且研究者們利用cBioPortal數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)，約有1.4%的乳腺癌等惡性腫瘤發(fā)生DIS3L基因體細胞突變，這些突變集中在DIS3L的RNA結(jié)合域，導(dǎo)致其分解RNA的能力削弱，腫瘤細胞得以躲避MYC誘導(dǎo)的細胞死亡。
那么，除了這些擁有DIS3L突變的少數(shù)天選者，其他腫瘤細胞又是如何活下來的？
研究者們發(fā)現(xiàn)，MYC異常激活時，為了維持細胞穩(wěn)態(tài)，腫瘤細胞更加依賴于由次黃嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶（HPRT1）介導(dǎo)的嘌呤核苷酸補救途徑。HPRT1可以通過將次黃嘌呤和鳥嘌呤分別轉(zhuǎn)化為肌苷酸（IMP）和鳥苷酸（GMP），來幫助減輕有毒的RNA分解產(chǎn)物積累，HPRT1缺失與MYC過度激活呈現(xiàn)合成致死關(guān)系。
另外，TCGA和METABRIC數(shù)據(jù)庫的分析結(jié)果顯示，MYC驅(qū)動的腫瘤具有更高的HPRT1表達水平。
也就是說，HPRT1相當(dāng)于腫瘤細胞的護身符，以緩解RNA快速合成和分解引起的代謝壓力。
研究者們發(fā)現(xiàn)，沒收護身符這招非常有效，MYC過度激活的乳腺癌細胞對HPRT1的抑制十分敏感。當(dāng)用HPRT1競爭性抑制劑6-MP抑制HPRT1時，會導(dǎo)致腫瘤細胞的RNA分解產(chǎn)物和活性氧水平增加，進而誘導(dǎo)細胞死亡。6-MP單藥治療能夠阻止MYC驅(qū)動的乳腺癌小鼠模型腫瘤進展。不過，6-MP作為一種廣泛使用的抗癌藥，因其阻止DNA合成的抗癌效果所聞名，具有劑量限制性毒性。
為避免6-MP對DNA的潛在損傷，研究者們合成了另一種HPRT1抑制劑DA-XV-55。同樣，DA-XV-55處理會導(dǎo)致MYC過度活化的腫瘤細胞的細胞凋亡因子水平上調(diào)。但其藥效動力學(xué)特性不足以支持DA-XV-55進行下一步的動物體內(nèi)實驗。
總之，這項研究找出了MYC驅(qū)動癌癥的隱藏漏洞，首次提出MYC過度激活會通過RNA分解代謝應(yīng)激的機制誘導(dǎo)細胞死亡，并表明DIS3L缺失和HPRT1功能正常實際上是MYC過度表達的腫瘤細胞的救命稻草，這類腫瘤細胞對HPRT1的抑制非常敏感。這提示了新的潛在的治療策略，未來或?qū)⑨槍PRT1進行靶向抑制，阻斷其代謝途徑來治療MYC驅(qū)動的癌癥。
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