腫瘤外泌體RNA通過激活肺泡上皮TLR3招募嗜中性...（一）
腫瘤外泌體RNA通過激活肺泡上皮TLR3招募嗜中性粒細胞促進肺預轉移微環(huán)境形成
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腫瘤外泌體RNA通過激活肺泡上皮TLR3招募嗜中性粒細胞促進肺預轉移微環(huán)境形成
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研究背景
1889年，Stephen Paget通過對大量腫瘤的解剖學研究發(fā)現(xiàn)，特定的腫瘤細胞總是傾向于轉移到特定的組織器官。假說認為腫瘤細胞只能在適宜的組織器官環(huán)境中才能形成轉移灶。盡管該發(fā)現(xiàn)意義重大，此種現(xiàn)象產生的原因卻直到2015年才最終得到解答。Nature雜志在2015年在線刊登了M.D. Anderson癌癥中心的Dihua Yu等的最新研究發(fā)現(xiàn)，研究人員以神經膠質細胞為研究對象，認為神經膠質細胞分泌的外泌體會改造轉移到腦部的腫瘤細胞，提高腫瘤細胞的抗凋亡能力。由此，人們在感嘆百年前科學家就已經提出如此重大理論的同時，也漸漸認識到外泌體在腫瘤細胞轉移過程中對預轉移微環(huán)境（pre-metastatic niche）影響的深遠意義。然而，這還遠不是研究的終點。外泌體影響腫瘤預轉移微環(huán)境的具體分子機制還依然有待探索。
2016年8月8日，國際著名腫瘤學術期刊《Cancer Cell》（IF：23.214）雜志在線刊登了我國腫瘤研究領域著名科學家，第二軍醫(yī)大學免疫學研究所所長，中國醫(yī)學科學院院長曹雪濤院士在肺癌研究中的最新研究成果，題為：Tumor Exosomal RNAs Promote Lung Pre-metastatic Niche Formation by Activating Alveolar Epithelial TLR3 to Recruit Neutrophils。該研究首次提出了腫瘤外泌體中的RNA通過激活肺泡上皮細胞（Lung epithelial cells）TLR3（Toll-like receptors）蛋白招募嗜中性粒細胞促進肺預轉移微環(huán)境形成，從而促進了腫瘤細胞的轉移。該工作也為人們進一步認識外泌體對腫瘤轉移的深遠影響提供了科學依據(jù)。
腫瘤轉移（Tumor metastasis）是腫瘤導致死亡的重要原因，包含了腫瘤細胞從原發(fā)灶到其它環(huán)境轉移的全部過程。其中每一個步驟都需要腫瘤和其所在的微環(huán)境的相互適應。原發(fā)腫瘤細胞通過促進適合細胞轉移的微環(huán)境的產生，這種微環(huán)境也被稱為預轉移微環(huán)境（pre-metastatic niche）。具體的來講，骨髓源性細胞（bone marrow-derived cells, BMDCs）受到原發(fā)性腫瘤因子的動員，誘導產生適合腫瘤轉移的預轉移微環(huán)境，幫助腫瘤細胞轉移到目的器官。其中，腫瘤細胞核目的器官之間關聯(lián)的具體分子機制還不完全為人所知。
在此，研究人員以肺癌上皮細胞的癌轉移為研究對象，通過對模式識別受體（Pattern-recognition
receptors, PRRs）中研究最多的TLRs
進行基因敲除以及激活觀察其表型變化，結合已有文獻報道，從而發(fā)現(xiàn)外泌體在其中的重要作用。通過外泌體全轉錄組RNA測序實驗，進一步對外泌體中影響腫瘤轉移的RNA進行了進一步鑒定。最終，研究人員還成功地將已有的研究成果在臨床中得以應用。
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研究思路
研究結果
1. TLR3缺失抑制肺預轉移微環(huán)境形成以及癌細胞轉移
研究人員為了對TLR3，TLR4以及TLR9這些TLRs有總體的了解，對基因敲除的小鼠和野生型小鼠進行了Tlr3，Tlr4以及Tlr9的Lewis肺癌 (LLC) 或者B16/F10黑素瘤細胞接種，隨后進行表型觀察。結果發(fā)現(xiàn)，Tlr3小鼠相比較野生型，癌細胞擴散速度較慢，Tlr3小鼠生存時間也相比而言更加長。對微環(huán)境有關基因，如Bv8（Prok2），S100a8，S100a9以及Mmp9定量PCR檢測發(fā)現(xiàn)，其表達量均在Tlr3中顯著下降。
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技術原理
