吳志生/張貴民團隊: 中藥綠色制造的數字化人工智能方案
研究背景
質量可控性為硬核的中藥制造數字化是中藥產業共性關鍵技術問題，也是中醫藥重大科學問題、工程技術難題及產業技術問題。中藥制造質量可控性面臨諸多堵點卡點，其中有 3 個突出問題需要研究解決：
中藥制造整體關鍵質量屬性測量表征；
中藥制造整體關鍵質量屬性端到端的質量追溯框架；
中藥制造整體質量制造各單元數字化能力量化表征。
這對制藥生產的數字化、網絡化和智能化變革具有緊迫而重要的意義。
論文詳情
近日，北京中醫藥大學、國家優青吳志生教授課題組和魯南制藥集團、國家百千萬人才張貴民研究員團隊，聯合魯南中藥制藥共性技術國家重點實驗室和中藥制藥與新藥開發教育部工程研究中心，以小兒消積止咳口服液中藥大品種為示范品種，采集生物、化學、物理質量屬性累計 328950 個生產真實世界數據點，研制了生物傳感、信息融合、模糊數學及多元過程能力評價集成技術體系，形成了小兒消積止咳口服液的綜合質量控制及端到端的系統質量溯源數據驅動工程框架（ETE-SDF 框架）。
首先，作者集成了原創生物傳感器和液質聯用技術，辨識了 18000 生物質量屬性數據點，從小兒消積止咳口服液 92 個化學成分中發現了 10 個與小兒消積止咳口服液消積止咳功效相關的關鍵質量屬性；同時，集成智能感官技術和 6 種人工智能算法，實現了 318400 個化學質量屬性數據點和 900 個物理質量屬性數據點的智慧辨識和表征；進一步，開發了一種多元方差分析權重賦值的信息融合的方法，成功將以上生物、物理、化學質量信息融合成一個整體質量，與目前以事后檢查為主要手段的監督現象相比，顯著提高了控制策略的準確性，實現了生產過程中差異樣品識別準確性提高 32%；在此基礎上，首次將模糊集理論與層次賦值集成計算多元過程能力，實現中藥綠色制造多元過程能力分析，發現小兒消積止咳口服液的制造過程能力標準等級為Ⅲ級，處于 2-3 西格瑪水平。最終，端到端的系統質量溯源發現了濃縮工藝是影響成品質量的關鍵生產工藝步驟，濃縮溫度是亟待改進的工藝參數。
由于與療效的相關性以及對過程理解的持續深入反饋改進，該過程不斷改進為高質量產品，廢物的產生也可以不斷減少。這突出了我們開發的這種范式對制藥制造業所需的成本、可靠性、安全性和可持續性的積極影響。為綠色制造提供了數據驅動工程框架及數字化系統解決方案。
總之，作者研制了一個端到端的中藥口服制劑智能制造的數據驅動工程框架 (ETE-SDF)，通過生物、物理、化學關鍵質量屬性測量技術，多源數據融合技術、模糊數學多單元信息流評估技術、端到端系統質量溯源技術等關鍵技術集成，實現了小兒消積止咳口服液制造生產鏈系統質量信息流評價和解決方案，并提出生產過程改進意見。特別是，該 ETE-SDF 形成了一種以功效為指導、以制造方法為主軸、以過程控制為重點的植物藥生產管理模式。這為中藥智能制造質量控制提供了一種結合下游糾正模式和上游主動模式的卓越質量管理范式。
以上結果表明，ETE-SDF 有力推進中藥產業數字化轉型戰略，激活生產過程數據要素潛能，促使中藥大品種制造過程向數字化、智能化轉變。此外，該框架可以擴展到片劑、膠囊和其他劑型的制造模式管理，也可應用于包含不同的成分的復雜藥物體系的辨識研究，具有較廣泛的適應性。
該成果以“Original end-to-end smart diagnosis framework of systematic critical quality attributes meets FDA standards of phytomedicine by biosensor and multi-information fusion coupled with AI algorithm”(《小兒消積止咳口服液綠色制造之數據驅動工程框架及數字化系統解決方案》) 為題，發表在英國皇家化學會期刊 Green Chemistry 上 (Full Paper)。
論文信息
Original end-to-end smart diagnosis framework of systematic critical quality attributes meets FDA standards of phytomedicine by biosensor and multi-information fusion coupled with AI algorithm
Chaofu Ma, Lijuan Ma, Zijian Wang, Nan Li, Mingshuang Li, Jing Wang, Xiaomeng Wang, Xiao Song, Hao Yan, Yanyu Han, Yongxia Guan, Jingchun Yao, Guimin Zhang* (張貴民，魯南制藥集團), Zhisheng Wu* (吳志生，北京中醫藥大學)
Green. Chem., 2023, 25, 384-398
https://doi.org/10.1039/D2GC03835H
作者簡介
北京中醫藥大學 馬朝富?
本文第一作者，北京中醫藥大學碩士研究生。致力于中藥產品二次開發與中藥智能制造，在 Green Chemistry, Trends in Analytical Chemistry, Acta Pharmaceutica Sinica B 等期刊發表論文 5 篇，申請發明ZL 2 項，參編著作 1 部。
北京中醫藥大學?馬麗娟?
本文共同第一作者，北京中醫藥大學博士研究生。致力于基于生物傳感技術的新藥篩選與中藥智能制造，主持國重實驗室開放基金、學校拔尖創新人才“后資助”計劃等課題 3 項，以一作在 Green Chemistry, Biosens. Bioelectron, Acta Pharmaceutica Sinica B, Trends in Analytical Chemistry 等期刊發表 SCI 論文 6 篇，ZL 18 項，參編著作 2 部，共同起草團體標準 1 項，成果入選 2021 年度中醫藥十大學術進展，獲中國儀器儀表學會科學技術二等獎。
北京中醫藥大學?吳志生 研究員?
本文通訊作者，北京中醫藥大學研究員、博士生導師、博士后合作導師。國家優青、國家青年岐黃學者、全國高等中醫藥院校優秀青年、北京市科技新星。致力于中藥制造質量控制與名方新藥創制交叉學科，形成了中藥制造測量學、中藥制造信息學等研究框架。主編《中藥制造測量學》專著，研究成果入選“ 2021 年度中醫藥十大學術進展”，牽頭團體標準已公布，承擔國家重點研發計劃子課題、國家重大新藥創制、國家自然科學優青、國家學術出版基金等十余項。以第一或通訊作者發表論文 120 余篇，包括在 Green Chemistry, Bioresource Tech, J Control Release, Biosens. Bioelectron, Acta Pharmaceutica Sinica B 等 SCI 論文 60 余篇，著作 7 部，申請ZL 40 余項。領銜獲中國儀器儀表學會最美抗疫先鋒團隊，中國儀器儀表學會最美科技工作者、中華中醫藥學會中青年創新獎、中國藥學會以嶺生物醫藥創新青年獎、北京市科學技術獎一等獎，中國儀器儀表學會科學技術二等獎，中國儀器儀表學會陸婉珍近紅外青年獎，中國儀器儀表學會青年科技獎等。
魯南制藥集團 張貴民 總經理?
本文通訊作者，魯南制藥集團黨委書記、董事長、總經理。長期致力于藥物研究和產業化，獲發明ZL 200 余個，集成與創新開發藥品 50 余種，以關鍵技術創新，使中國制藥產業化技術與世界先進水平同步或領先。主持研發的 5 個科研項目榮獲國家科學技術進步二等獎，參與 1 個項目榮獲國家技術發明二等獎。國務院特殊津貼專家獲得者。入選山東省優秀創新團隊，記集體一等功；獲頒何梁何利基金科學與技術獎“產業創新獎”；山東省科技術最高獎獲得者；“全國優秀科技工作者”獎獲得者；山東省有突出貢獻中青年專家；入選國家百千萬人才工程，獲“有突出貢獻中青年專家”稱號；入選泰山產業領軍人才戰略性新興產業創新類人才名單；“第二批山東省智庫高端人才入庫專家名單”；獲“健康中國 2015 年度醫藥行業創新領袖”等稱號。
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